ホーム＞有機合成＞注目のテクノロジー＞有機シラノール

有機シラノール: クロスカップリングの強力な求核試剤

Chemical Synthesis

近年、これまで一般的なPd触媒を用いるクロスカップリングとして利用されてきたStillカップリング（Sn）、熊田カップリング（Mg）、鈴木カップリング（B）、根岸カップリング（Zn）に代わって1、ケイ素化合物を用いたクロスカップリング である檜山カップリングが急速に注目を集めています。特に、有機シラノール、有機シラノラートのクロスカップリング反応では著しい進展があります。これら有機ケイ素化合物を求核剤として用いることには以下の利点があります。

  • 毒性が低い
  • 安価な出発物質から簡便に合成可能2
    • 金属−ハロゲン交換または直接的なメタル化
    • 遷移金属触媒による芳香族ハロゲン化物のシリル化
    • ヒドロシリレーション
  • 化学量論的反応
  • 空気や水分に対する安定性が高い
  • クロスカップリング反応の基質一般性が高い
  • フッ素化試薬もしくは塩基による（シラノラートを経由する）活性化が可能
アルケニル ジメチル シラノールのカップリング: ジエンやスチレン誘導体の合成

フッ素化試薬を用いると、アルケニル（ジメチル）シラノールは芳香族あるいはアルケニル塩化物と速やかに反応し、高収率でカップリング生成物が得られます（Scheme 1）2b。この反応は、TBAFのかわりに塩基であるTMSOKを用いてin situで活性化し、求核的なシラノラートを発生させても進行します3。このように塩基を用いて活性化できることは、Scheme 2に示すようなフッ素で分解しやすいケイ素保護基を有する基質に有用です4。アルキニルシラノールも同様の反応条件でカップリングすることも見出されています5。

Schem 1
Schem 2

フッ素化試薬もしくは塩基による両方の活性化法が、抗菌ポリエンマクロライドRK-397の全合成で利用されました6。Scheme3に示すように、反応性の異なる1,4-ビスシリルブタジエンの連続的なカップリング反応により目的の天然物ポリエン骨格が構築されています。ジメチルシラノール基は塩基による活性化により速やかにアルケンとカップリングするのに対し、一方のベンジルジメチルシリル基は、次段階でフッ素により促進されるカップリング反応によりアルケニルエステルと反応し、目的のテトラエノンエステルが得られます。

Schem 3
芳香族ジメチルシラノールのカップリング : ビアリール・ヘテロビアリールの合成

芳香族ジメチルシラノールと種々の芳香族ヨウ化物・臭化物とのビアリールカップリングは十分に検討されています8。Cs2CO3の存在下、（4-メトキシフェニル）ジメチルシラノールはin situ でシラノラートを生成し、種々の芳香族ハロゲン化物と高収率で反応します（Scheme 4）。芳香族臭化物はトルエン中、dppbをリガンドとして用いた場合に、またヨウ化物はジオキサン中、Ph3Asを用いた場合にそれぞれ良い結果が得られました。

Schem 4

ごく最近まで、穏やかで一般的な反応条件で進行する2-へテロ環を有する有機金属求核試剤のクロスカップリングは報告されていませんでした。特にBoc保護インドール類はC-2位での求核性が低下するためにカップリングには利用しにくい基質であり、ほとんどの場合に、厳しい反応条件が必要となるか（Stillカップリング9）、満足のいく収率が得られていませんでした（鈴木カップリング10）。Denmarkらは、これらの厄介な基質に対して有用な一般的な2通りの反応法を見出しました（Scheme 5）。いずれの方法でも塩基によりナトリウムシラノラートを生成させることが必要で、Na-Ot-Buからin situで得られるシラノラートをCuIの存在下でPd触媒によるカップリング反応を行なう、もしくは、NaHを用いて添加剤なしでPd触媒によるカップリング反応を行なっています2c。ナトリウム ジメチルシラノラートは単離可能で、in situ生成の場合と反応性を損なうことなく保存可能です。

Schem 5

この手法は、Pd2（dba）3・CHCｌ3の存在下、その他のヘテロ環ジメチルシラノールと芳香族ヨウ化物との反応にも利用可能です2c,12。チオフェン、フラン、ピロールなどの求核剤が電子豊富、電子欠乏のいずれの芳香族ヨウ化物とも容易に反応します（Scheme 6）。

Schem 6

さらに、WeissmanとMooreのグループにより、より活性の高いPd（I）触媒を用いれば、より安価な芳香族臭化物にもこの反応が有用であることが報告されています（Scheme 7）13。ヨウ化物の場合よりも短時間で、大きな収率の低下もなく反応は進行します。塩基存在下、（2-methylallyl)palladium(II) chloride dimerとP（t-Bu)3により容易に得られるPd（I）触媒は、クロスカップリングに一般に用いられる触媒の中では最も活性が高いと考えられています。

Schem 7

製品情報

製品番号 # 製品名 構造式
673064 (2-Methylallyl)palladium(II) chloride dimer
678163 1,2-Dimethoxy-1,1,2,2-tetramethyldisilane, 97%
667897 1,2-Diethoxy-1,1,2,2-tetramethyldisilane, 97%
667110 Dimethylphenylsilanol, 97%
667951 (4-Methoxyphenyl)dimethylsilanol, 96%
497193 1,4-Bis(hydroxydimethylsilyl)benzene, 95%
669164 (N-Boc-2-pyrrolyl)dimethylsilanol, 97%
667900 (N-Boc-2-indolyl)dimethylsilanol, 97%
667099 Dimethyl(2-thienyl)silanol, 97%
673269 Sodium dimethylphenylsilanolate, 97%
673250 Sodium 2-furyldimethylsilanolate
678155 (3,4-Dihydro-2H-pyran-6-yl)dimethylsilanol

･ ChemFiles 6.5: Organosilicon Chemistry (1.36 MB PDF)

    参考文献：

  • For recent reviews, see:
    (a) Denmark, S. E.; Sweis, R. F. Acc. Chem. Res. 2002, 35, 835.
    (b) Denmark, S. E.; Sweis, R. F. Chem. Pharm. Bull. 2002, 50, 1531.
    (c) Denmark, S. E.; Ober, M. H. Aldrichimica Acta 2003, 36, 75.
  • For preparations of dimethylsilanols, see:
    (a) Denmark, S. E.; Wehrli, D. Org. Lett. 2000, 2, 565.
    (b) Denmark, S. E.; Neuville, L. Org. Lett. 2000, 2, 3221.
    (c) Denmark, S. E.; Baird, J. D. Org. Lett. 2006, 8, 793.
  • For mechanistic implications of fluoride vs. basic activation of dimethylsilanols in Pd-catalyzed cross-coupling, see:
    (a) Denmark, S. E. et al. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 4865.
    (b) Denmark, S. E.; Sweis, R. F. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 4876.
  • Denmark, S. E.; Sweis, R. F. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 6439.
  • Denmark, S. E.; Tymonko, S. A. J. Org. Chem. 2003, 68, 9151.
  • Denmark, S. E.; Fujimori, S. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 8971.
  • Denmark, S. E.; Tymonko, S. A. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 8004.
  • (a) Denmark, S. E.; Ober, M. H. Org. Lett.. 2003, 5, 1357.
    (b) Denmark, S. E.; Ober, M. H. Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1703.
  • Labadie, S. S.; Teng, E. J. Org. Chem. 1994, 59, 4250.
  • (a) Tyrell, E.; Brookes, P. Synthesis 2003, 469.
    (b) Johnson, C. N. et al. Synlett 1998, 1025.
  • Denmark, S. E.; Baird, J. D. Org. Lett. 2004, 6, 3649.
  • For examples of cross-coupling of dimethyl(4-isoxazolyl)silanols, see: Denmark, S. E.; Kallemeyn, J. M. J. Org. Chem. 2005, 70, 2839.
  • Weissman, H. et al. Organometallics 2004, 23, 3931.