| ボロン酸MIDAエステル： 反復クロスカップリング用の低反応性ボロン酸誘導体 Chemical Synthesis |
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| はじめに ボロン酸を用いた鈴木-宮浦クロスカップリング反応はポリマー科学、ファインケミカル、製薬工業の分野で有機化学の手法として最も重要で非常に有用性の高い反応の一つであります。しかしながら、多くのボロン酸はカップリング反応における効果を失わせ、長期保存を困難とさせるような分解を起こしやすく非常に不安定です。また、温和な条件下での鈴木-宮浦クロスカップリング反応の反復利用についてはこれまで開発がなされませんでした。最近、イリノイ大学Urbana-ChampaignのMartin Burke教授はN-メチルイミノ二酢酸（MIDA）配位子とホウ素中心が三価の錯体形成を経てsp2からsp3へと再混成することによりボロン酸とパラジウム種とのトランスメタル化を弱める方法を開発しました。これは温和な条件下での反復する鈴木-宮浦反応の利用を可能にします。
MIDAで保護されたボロン酸エステルは取り扱いが容易で、空気中安定かつクロマトグラフィーに適用できます。また、通常の無水なクロスカップリング条件下、80℃までの温度条件にも不活性です。しかしながら室温下、1MNaOHもしくはNaHCO3のいずれかを利用した温和な塩基性水溶液条件で容易に脱保護されます。 Reference: Gillis, E. P.; Burke, M. D. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 6716. 主な利用例 保護基としてのMIDAと反復クロスカップリング 保護基としてのMIDAの効果についてBurke等はBuchwaldの無水な鈴木-宮浦反応条件下、ボロン酸MIDAエステル（698229）と4-n -ブチルフェニルボロン酸の1:1混合物と4-ブロモベンズアルデヒドとを反応させることによって実証しています（Scheme 1）。その結果、生成物の混合比は24:1で無保護のボロン酸との反応に優先しました。それとは逆に、無保護のボロン酸(393622)あるいはN-メチルジエタノールアミン付加体のいずれかと4-n -ブチルフェニルボロン酸の混合物で実施された反応において選択性は全く見られませんでした。
Burke方法論を使用した反復するクロスカップリングの効力はratanhineの全合成により示されました(Scheme 2)。trans-1-プロペン-1-イルボロン酸とベンゾフラニルボロン酸MIDAエステル１とがカップリングし、脱保護されて嵩高い臭化アリールMIDAボロン酸2と温度を上昇させてクロスカップリングします。続いて中間体は脱保護、臭化ビニル3と反応し、ジMOMエーテルが得られ、二つのMOM基の除去でratanhineを与えます。単一で温和な反応だけを利用するこのタイプの合成手法の特徴は容易に合成されて簡単に精製された非常に堅牢なビルディングブロックの組み立てを可能にします。更に、この経路は反復するクロスカップリングにボロン酸MIDAエステルを用いることで類似の容易な合成を可能にします。
Reference: Gillis, E. P.; Burke, M. D. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 6716. ポリエンのボロン酸MIDAエステル ポリエニルボロン酸は非常に不安定で、通常合成には利用されておりませんでした。Burkeと共同研究者はボロン酸MIDAエステルの反復するクロスカップリングにおける安定性と効果についてアルケニルボロン酸MIDAエステル（703478）を利用してポリエニルビルディングブロックを生成することで実証しています。このボロン酸MIDAエステル末端はHeck反応、Still反応、鈴木カップリングに対して不活性で対応するブタジエニルボロン酸MIDAエステルを与えます(Scheme 3)。
このアルケニルボロン酸MIDA エステル(703478)は all-trans-retinal カロテノイドの合成にも利用されています。ポリエニルボロン酸MIDAエステルの合成における力量は中間体4のB-脱保護で円滑にボロン酸を生成し、続けてβ-ブロモエナールとカップリングして all-trans-retinal を与えることから示されています(Scheme 4)。
次に示しますのはビスメタル化された要となる試薬をもたらす宮浦ホウ素化、薗頭カップリング、根岸カップリングです(Scheme 5)。更に、この5および6の試薬はポリエン天然物合成に利用され、β-パリナリン酸の合成(Scheme 6)や、ポリエンにおける安定なポリエンビルディングブロック7を経るアンホテリシンBのポリエン鎖の合成(Scheme 7) がなされています。
Reference: Lee, S. J. et al. J. Am. Chem. Soc.. 2008, 130, 466. ボロン酸MIDAエステルからの複雑なボロン酸の生成 別の特徴としましてボロン酸MIDAエステルは広範囲で一般的な合成試薬が利用できるため、官能基化されたボロン酸MIDAエステルの生成を可能とし、構造的に複雑なボロン酸誘導体を生成します。これはBurke教授と共同研究者により、合成に有用なボロン酸MIDAエステル系列が一般的な酸化剤やその他の試薬による4-(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸MIDAエステル(698105)の転換によって生成されることが最近報告されております(Scheme 8)。ボロン酸MIDAエステルを保持したまま、トリフルオロメタンスルホン酸やJones酸化のような強力な試薬でさえ利用できます。いくつかのケースでは転換は可逆で容易に原料の4-(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸MIDAエステルを与えます。
4-ホルミルフェニルボロン酸MIDAエステル(697494)は更に様々なC-C結合形成反応に利用できます。以下に示します結果より、還元的アミノ化、Evansアルドール反応、Horner-Wadsworth-Emmons反応や高井反応プロトコルでの利用についても示されました(Scheme 9)。
ボロン酸MIDAエステルの非常に優れた適用性はアクロレインボロン酸MIDAエステルを出発物質とする(+)-crocacin Cの全合成により示されました(Scheme 10)。このボロン酸MIDAエステルはPatersonアルドールとジアステレオ選択的還元反応を許容してジオールボロン酸MIDAエステルを与え、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製されました。精製されたボロン酸MIDAエステルはMeerwein's saltでのペルメチル化、CANでの脱保護、Dess-Martinペルヨージナン酸化、高井反応を経て安定な結晶状の複雑なボロン酸MIDAエステル8を与えます。8とビルディングブロック9のStillカップリング、続けてボロン酸部位とブロモベンゼンのクロスカップリングにより(+)-crocacin Cが得られます。
Reference: Gillis, E. P.; Burke, M. D. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, ASAP. シランからのtrans-2-ブロモビニルボロン酸MIDAエステルと ビニルボロン酸MIDAエステルの合成 不安定なボロン酸があるため、Burkeらは、不安定なビルディングブロックを合成する非常に実用的な方法を開発しました。 例えば、trans-(2-ブロモビニル) ボロン酸MIDAエステル(703478)は、塩基の存在下、アセチレンのブロモホウ素化とMIDAにより合成されていましたが、後に、1-ブロモ-2-トリメチルシリルエチレンとBBr3のトランスメタル化、続けてMIDA2-Na2+でトラップする簡便な方法が開発されています(Scheme 11-(1))。この方法で非常に有用なビニルボロン酸MIDAエステルも同様に合成されました (Scheme 11-(2))。 これに対応するビニルボロン酸は非常に不安定です。
ビニルボロン酸MIDAエステルの有用性 ビニルボロン酸MIDAエステルの有用性は、シクロプロパン化とエポキシ化によりそれぞれ対応するシクロプロパンとオキシランを与えることにより示されました。いずれの場合(Scheme 12)も空気中やクロマトグラフィーでも安定な固体であり、オキシランについては無置換オキシラニルボランの合成では初めての知見です。（オキシラニルボランのX-線分析により確認）。
ビニルボロン酸MIDAエステルはHeck反応や酸化的Heck反応だけでなくオレフィンメタセシスおいてもクロスカップリングによる生成物を与えることが分かりました(Scheme 13)。様々なオレフィンとビニルボロン酸MIDAエステルのクロスメタセシスは置換ビニルボランの高立体選択的な合成戦略に有用です。この方法は二置換オレフィンでも利用でき(Scheme 14)、極めて高い収率(81-98%)、ジアステレオ選択性(>20:1)が得られます。アルケニルボロン酸エステルは、安定性、ジアステレオ選択性、二置換アルケニルボラン生成物の精製の容易さなどにおいてしばしば制限があったため、この方法は重要な進歩です。 Reference: Uno, B. E.; Gillis, E. P.; Burke, M. D. Tetrahedron 2008, In Press.
製品情報
◆ クロスカップリング反応の関連試薬を特集したChemFiles7-10、ボロン酸試薬を特集したChemFiles7-7はこちらから ◆ クロスカップリング反応の情報および関連試薬 はこちらから ◆ ボロン酸MIDA製品のリストはこちら（米国サイト） 有機合成ページTop |
